L.R. 22/2001 Amianto
Screening funzionali di farmaci per l’identificazione di terapie di combinazione nel contesto del trattamento del mesotelioma pleurico
Background e razionale
Il mesotelioma pleurico maligno (MPM) è il tumore primario più frequente della pleura ed è correlato all’esposizione all’amianto in oltre l’80% dei casi. La prognosi è generalmente sfavorevole, con basse percentuali di sopravvivenza a 5 anni, soprattutto nei pazienti con malattia metastatica. Dal punto di vista istologico, il MPM comprende tre varianti (epitelioide, bifasica e sarcomatoide) con prognosi via via peggiore.
Il trattamento è multimodale e include chirurgia, radioterapia e terapie farmacologiche, principalmente chemioterapia a base di derivati del platino. Nonostante alcuni progressi ottenuti con gli immunoterapici (inibitori dei checkpoint immunitari), la mortalità rimane elevata, rendendo necessarie nuove strategie terapeutiche basate anche sulla più recente caratterizzazione molecolare del tumore mediante tecniche omiche.
Tra le alterazioni genetiche più comuni nel MPM figurano le delezioni o mutazioni inattivanti di CDKN2A, presenti in oltre metà dei casi, e associate alla sensibilità agli inibitori di CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib). Questi farmaci hanno dimostrato efficacia preclinica in modelli cellulari e murini, riducendo proliferazione, potenziale clonogenico, crescita tumorale e migliorando la sopravvivenza. Inoltre, la combinazione degli inibitori CDK4/6 con altri agenti (PI3K/AKT/mTOR inhibitors, chemioterapia o immunoterapia anti-PD-1) ha mostrato sinergismo in diversi modelli.
A livello clinico, studi preliminari con abemaciclib in pazienti con mesotelioma avanzato CDKN2A-negativo pretrattati hanno evidenziato un tasso di controllo della malattia del 54%, suggerendo un potenziale ruolo terapeutico, anche in combinazione con altre terapie.
Alla luce di queste evidenze, risulta fondamentale identificare nuove terapie combinatorie efficaci, soprattutto per i pazienti con alterazioni CDKN2A. Il progetto proposto mira a condurre uno studio preclinico in vitro mediante tecnologia HTS (High Throughput Screening) per identificare combinazioni farmacologiche promettenti tra farmaci già approvati dalle principali agenzie regolatorie (FDA, EMA) per il trattamento del mesotelioma pleurico.
Obiettivi dello studio
L’obiettivo principale è quello di Identificare in-vitro, mediante high throughput drug screening, uno o più farmaci che, utilizzati in combinazione con abemaciclib, ne potenzino l'attività in linee cellulari di mesotelioma aventi un diverso spettro di alterazioni biomolecolari.
Obiettivi secondari:
- Convalidare l’attività dei farmaci più significativi (top hits) individuati nello screening, costruendo curve dose-risposta per i farmaci selezionati sia da soli che in combinazione con abemaciclib, calcolando le concentrazioni inibenti IC50 su diverse linee cellulari di mesotelioma e valutando il tipo di interazione farmacologica (sinergismo, additività, o antagonismo).
- Testare in-vitro la terapia di combinazione su colture primarie di mesotelioma derivate da pazienti.
- Identificare in-vitro eventuali altri farmaci con elevata attività nel mesotelioma quando utilizzati da soli, anche se non potenziano l’attività di abemaciclib.
- Caratterizzazione biomolecolare delle cellule tumorali primarie derivate da pazienti e correlazione delle principali caratteristiche con l’attività dei farmaci selezionati.
Lo studio
Trattasi di uno studio monocentrico traslazionale in vitro che prevede uno screening farmacologico high throughput eseguito su linee cellulari di mesotelioma e successivi esperimenti di conferma dell’attività dei top hits dello screening eseguiti sia su linee cellulari di mesotelioma che su colture primarie di mesotelioma derivate da pazienti.
Collaboratori e strutture coinvolte nello svolgimento del progetto
- Dott. Luca Braga: International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) - Trieste
- Dott. Francesco Salton: SC Pneumologia Ospedale di Cattinara - ASUGI
- Dott.ssa Paola Confalonieri: SC Pneumologia Ospedale di Cattinara - ASUGI
- Dott. Andrea Rocca: Dipartimento di Scienze Mediche Chirurgiche e della Salute - UNITS
- Dott. Maurizio Cortale: SC Chirurgia Toracica Ospedale di Cattinara - ASUGI
Finanziamento
Lo studio è stato finanziato dalla Regione Friuli Venezia Giulia mediante la concessione di contributi messi a disposizione dalla Legge Regionale n. 22 del 12.09.2001 “Disposizioni in materia di sorveglianza, prevenzione e informazione delle situazioni da rischio amianto e interventi regionali ad esso correlati”