PANTHER

Medicina Personalizzata per le cardiomiopatie primarie: valutazione del valore prognostico, diagnostico e terapeutico di modelli basati su iPSC in una grande coorte di pazienti con cardiomiopatia dilatativa

Background e razionale

Le cardiomiopatie primitive (CMP) costituiscono un gruppo eterogeneo di patologie del miocardio caratterizzate da disfunzioni meccaniche e/o elettriche del cuore, spesso con ipertrofia e/o dilatazione ventricolare inappropriata. Queste malattie sono la terza causa più comune di insufficienza cardiaca (HF) nel mondo occidentale e la causa più frequente di trapianto di cuore (HTx), gravando significativamente sui costi sanitari. Tra i diversi fenotipi, la cardiomiopatia dilatativa (DCM) è la forma più comune, definita dalla dilatazione ventricolare sinistra intrinseca e dalla disfunzione contrattile. La prevalenza della DCM è stimata tra 1:250 e 1:500, con una mortalità del 12-20% a 3 anni, principalmente dovuta a HF o morte cardiaca improvvisa (SCD). L'evidenza suggerisce che fino al 40% delle DCM è determinato geneticamente. Nonostante i recenti progressi nella terapia farmacologica e non farmacologica, tassi di ricoveri, SCD e necessità di HTx rimangono relativamente alti e imprevedibili, specialmente nei pazienti giovani. La penetranza incompleta e l'espressività variabile rendono difficile la correlazione genotipo/fenotipo. Pertanto, l'esigenza critica e insoddisfatta è quella di sviluppare una stratificazione del rischio e una gestione terapeutica più accurate e personalizzate.

Obiettivi dello studio

Il progetto, denominato PANTHER (PersonAlized mediciNe for primary cardiomyopaTHiEs), si propone di testare l'affidabilità dei modelli cardiaci di DCM, generati tramite la tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), per l'applicazione nella medicina personalizzata. L'obiettivo generale è condurre uno studio di associazione che colleghi i dati funzionali/biologici derivati dai modelli in vitro con i parametri clinici dei pazienti, ottenuti dal “Registro delle malattie del muscolo cardiaco” (HDMR) di Trieste. Nello specifico, il progetto mira a:

Utilizzare i modelli iPSC per la diagnosi preventiva in pazienti asintomatici e parenti.
Prevedere la risposta paziente-specifica ai farmaci (sia convenzionali come beta-bloccanti/ACE-inibitori, sia sperimentali come ARRY-371797 o Remodelin) in relazione al genotipo/fenotipo.
Migliorare le strategie di stratificazione del rischio clinico per la malattia. L'attenzione iniziale si concentra sui pazienti portatori di varianti patogene dei geni Lamin A/C (LMNA) e Titina (TTNtv), a causa della loro frequenza e del fenotipo aggressivo associato a LMNA.

Lo studio

Lo studio si avvale di una vasta coorte di pazienti con DCM non ischemico, proveniente dall'HDMR di Trieste, che raccoglie dati clinici, terapeutici e prognostici di circa 1400 pazienti. Il disegno sperimentale prevede la generazione di un registro di iPSC di livello clinico (clinical-grade) da almeno 12 nuovi pazienti selezionati (4 LMNA e 8 TTNtv) e da familiari sani, o mediante correzione genica. Verranno valutate le proprietà elettriche e meccaniche e i marcatori biologici dei cardiomiociti (CM) derivati da iPSC per correlarli con parametri clinici pre-specificati (come aritmie ventricolari maligne, morte da HF e risposta al trattamento OMT).

Outcome

Il risultato primario atteso è stabilire, per la prima volta, la potenziale applicabilità predittiva clinica dei modelli cardiaci derivati da iPSC per la DCM. I ricercatori si aspettano di definire esiti funzionali specifici in vitro che siano correlati alle variabili cliniche dei pazienti, e che possano predire la prognosi e la risposta ai trattamenti. Questo permetterà di migliorare la stratificazione e la gestione dei rischi per i pazienti affetti da CMP. Un outcome cruciale sarà la valutazione dell’indice di predittività tra i parametri in vitro e le variabili cliniche dei pazienti entro 36 mesi. Se i modelli si dimostreranno efficaci, ciò può gettare le basi per approcci terapeutici e diagnostici personalizzati e potenzialmente estesi ad altre forme di CMP.

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