CARDIO(RI)GEN

Progetto per il consolidamento di una piattaforma di Medicina di Precisione in Cardiologia

Background e razionale

Cardio(Ri)Gen è un progetto pluriennale e ambizioso che mira ad applicare i principi della Medicina di Precisione alla cardiologia clinica. La medicina di precisione si basa sulla comprensione della variabilità genetica individuale e del suo impatto sulla salute. Le malattie cardiache sono influenzate da basi genetiche a ereditarietà sia mendeliana che complessa, oltre che da fattori epigenetici e ambientali. Un problema cruciale in cardiologia è l'incapacità del cuore adulto di rigenerare il tessuto contrattile dopo un danno (ad esempio, un infarto). A differenza di pesci e anfibi, i mammiferi perdono questa capacità rigenerativa nelle prime settimane di vita. Il progetto si propone di affrontare queste due sfide primarie: la comprensione delle basi genetiche delle patologie cardiovascolari e lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi per stimolare la rigenerazione cardiaca.

Obiettivi dello studio

L'obiettivo complessivo del Progetto Cardio(Ri)Gen è generare nuove informazioni scientifiche, sviluppare approcci investigativi innovativi e promuovere soluzioni applicative per un avanzamento significativo nella gestione clinica del paziente cardiovascolare. Nello specifico, il progetto persegue tre ambiti investigativi: (1) Comprendere le basi genetiche delle malattie cardiovascolari, sviluppando strumenti avanzati di sequenziamento e analisi funzionale delle varianti geniche (VUS); (2) Sviluppare un laboratorio dedicato alla generazione e manipolazione di cellule iPS personalizzate per creare modelli in vitro di patologia cardiaca, anche grazie all'editing genetico tramite CRISPR/Cas9; (3) Implementare approcci sperimentali basati sulla rigenerazione endogena del miocardio, identificando molecole biologiche (come microRNA sintetici) da sviluppare come farmaci genetici per ottenere la rigenerazione cardiaca, in previsione di una sperimentazione clinica sull'uomo.

Lo studio

Il progetto affronterà la complessità genetica sviluppando approcci complementari. Per le cardiomiopatie monogeniche con storia familiare ma con pannelli NGS negativi, si utilizzerà il sequenziamento dell'intero esoma o genoma. Le Varianti di Significato Incerto (VUS) saranno studiate funzionalmente in cardiomiociti derivati da cellule iPS o mediante l'editing preciso del genoma (CRISPR/Cas9) su cellule ES. Questa attività sfrutterà l'unica e ricca banca dati del registro cardiomiopatie di Trieste (oltre 1900 pazienti). Per la cardiopatia ischemica, l'attenzione si concentrerà sulle popolazioni "outliers" (soggetti giovanissimi con eventi maggiori o anziani sani, e pazienti con eventi senza fattori di rischio classici) per identificare profili genetici di rischio o protettivi. Sul fronte rigenerativo, si identificheranno i meccanismi molecolari dei microRNA (come miR-199a-3p) che promuovono la proliferazione dei cardiomiociti. Si procederà alla formulazione di miRNA sintetici veicolati da nanovettori come farmaci. Questi saranno testati in animali di grande taglia (maiali) per valutare l'efficacia e la sicurezza dopo infarto, al fine di preparare la traslazione clinica.

Outcome

I risultati attesi del progetto includono la comprensione delle basi genetiche e molecolari di malattie complesse e la possibilità di identificare nuovi geni e varianti per lo sviluppo di test diagnostici e prognostici. La creazione di una banca di cellule iPS specifiche per il paziente, unitamente ai dati clinici del registro di Trieste, costituirà una risorsa unica a livello internazionale per la ricerca personalizzata. L'analisi di questi modelli in vitro potrà contribuire a stratificare il rischio (es. rischio aritmico) e a guidare le scelte terapeutiche, soprattutto per la penetranza variabile delle cardiomiopatie genetiche. Inoltre, la finalità ultima dell'attività di rigenerazione è l'identificazione di nuove molecole biologiche da sviluppare come farmaci per ottenere la rigenerazione cardiaca, testate prima su roditori e poi su animali di grande taglia, in vista della sperimentazione clinica sull'uomo.

I partner

• Azienda Sanitaria Universitaria Giuliano Isontina (ASUGI)
• International Centre for Genetic Engineering and Biotechnology (ICGEB) - Trieste

Finanziamento

Lo progetto è stato finanziato dalla Fondazione CRTrieste mediante la concessione di contributo.