miRNA
Background e Razionale
L'esposizione all'asbesto è universalmente riconosciuta come causa di patologie maligne, in particolare il mesotelioma maligno e il cancro del polmone. L’impatto globale è stimato in circa 231.000 casi/anno. Nonostante i progressi, inclusa l'immunoterapia, la maggior parte di questi tumori ha una prognosi infausta e la terapia per il mesotelioma rimane in gran parte palliativa. Il razionale del progetto si basa sull'epitrascrittomica dell'RNA come nuova frontiera terapeutica. La terapia a base di miRNA (microRNA) onco-soppressori è promettente perché i miRNA regolano intere vie molecolari coinvolte nella tumorigenesi. L'ostacolo principale è la somministrazione efficace; in tal senso, gli esosomi, vettori non-virali con bassa immunogenicità, sono candidati ideali per veicolare i miRNA. Studi precedenti hanno dimostrato che la somministrazione esosomiale di miR-126 (exo-miR-126), combinata con l'inibitore del rilascio esosomiale GW4869, induceva necropoptosi nelle cellule tumorali, superando l'efficacia dei chemioterapici negli organoidi di mesotelioma. Tuttavia, permangono problemi critici, come la specificità del targeting tumorale.
Obiettivi dello Studio
Lo scopo primario dello studio è progettare un sistema esosomiale a uso clinico. Questo sistema deve essere in grado di veicolare specificamente i miRNA nella sede del tumore a una concentrazione sufficiente da indurre arresto e morte cellulare. I bersagli terapeutici sono due patologie asbesto-correlate: il mesotelioma maligno della pleura (MPM) e il carcinoma del polmone. L’obiettivo generale è ottimizzare la sicurezza, specificità ed efficacia della terapia miRNA.
Lo Studio
La procedura sperimentale prevede la produzione e caratterizzazione di esosomi da cellule donatrici (es. MSC, HEK293), con selezione basata sulla quantità e identità molecolare. Si utilizzerà un bioreattore (FiberCell® Systems) per generare grandi quantità di esosomi arricchiti con miRNA. Per aumentare la specificità e l'efficacia, si userà l'ingegnerizzazione degli esosomi (iesosomi). Le cellule donatrici saranno ingegnerizzate per esprimere sulla superficie degli esosomi ligandi come HER2 o il peptide GE11 (che si lega all'EGFR), in modo da colpire specificamente le cellule tumorali riceventi. Gli esosomi saranno anche ingegnerizzati con CD47 per sopprimere la loro eliminazione da parte dei monociti. L'efficacia sarà massimizzata combinando exo-miR o iexo-miR con un inibitore del rilascio esosomiale (come GW4869) per indurre l'accumulo intracellulare del miRNA nel tumore. L'effetto anti-tumorale sarà valutato in modelli cellulari tridimensionali (sferoidi/organoidi) ottenuti da pazienti con MPM o cancro del polmone e successivamente in modelli animali (topi NSG).
Outcome
Il progetto mira a sviluppare nuovi veicoli per i miRNA per ottimizzare la terapia agendo su sicurezza, specificità ed efficacia. In un contesto di crescente interesse per le terapie basate sull'RNA, lo studio porrà le basi per un nuovo approccio terapeutico per il trattamento delle patologie maligne correlate all’asbesto.
Finanziamento
Lo studio è stato finanziato dalla Regione Friuli Venezia Giulia mediante la concessione di contributi messi a disposizione dalla Legge Regionale n. 22 del 12.09.2001 “Disposizioni in materia di sorveglianza, prevenzione e informazione delle situazioni da rischio amianto e interventi regionali ad esso correlati”
